Он выделил ДНК из египетских мумий. Он открыл денисовских людей, вымерший вид древнего человека, секвенировав ДНК из крошечного фрагмента кости. Он руководил большим исследованием по восстановлению генома неандертальца — и нашел следы их генов, которые до сих пор прячутся в некоторых из нас сегодня. Теперь шведский генетик доктор Сванте Паабо снова хочет перевернуть палеонтологию вверх дном — в этот раз он планирует вырастить стволовые клетки неандертальцев в крошечных органоидах мозга в пробирке.
В его планах нет полного восстановления мозга неандертальца в чане — скорее, он хочет использовать редактирование генов, чтобы дать человеческим стволовым клеткам несколько вариантов генов, обнаруженных у неандертальцев. Эти отредактированные стволовые клетки затем помещаются в небольшие ячейки мозга, имитирующие развитие мозга у плода, в комплекте с их собственными кровеносными сосудами, нейронными сетями и функционирующими синапсами.
Сравнивая рост неандертализированных мини-мозгов с мозгом человека, Паабо надеется выделить генетические факторы, которые делают нас такими особенными.
«Неандертальцы были разумными, как и другие млекопитающие. Они не выходили в океан, если не видели другого берега», говорит Паабо. «Но для меня самый большой вопрос в истории человечества звучит так: почему мы-то стали настолько отчаянными?».
Революция ДНК
Палеонтологи давно задавались вопросом, как эволюция слепила наши удивительные мозги. Сравнивая нашу генетику с генетикой наших ближайших родственников-обезьян, генетики кропотливо выделили горстку критически разных генов. Например, небольшие мутации в FOXP2, по-видимому, лежат в основе нашей способность формировать сложные фонемы и слова. Некоторые даже считают, что FOXP2 — это ключевое биологическое преимущество, которое дарит нам наш богатый, насыщенный язык.
К сожалению, сравнение геномов может только выявить гены, которые отличаются у людей и обезьян — а вот как эти гены сформировали наше развитие мозга, этот вопрос остается без ответа.
«Раньше мы просто ограничивались просмотром данных секвенирования и каталогизацией различий у других приматов», сетует нейрогенетик Саймон Фишер, руководящий Институтом психолингвистики Макса Планка в Неймегене, Нидерланды. «Мы слегка разочаровались, работая столько лет с традиционными инструментами».
Теперь, благодаря удивительным технологиям ДНК, все должно измениться.
Примерно тридцать лет назад Паабо начал серьезно рассматривать радикальную идею: можно ли извлечь ДНК из мертвой ткани? Хотя ДНК относительно стабильна по сравнению с другими биомолекуламии, такими как белки, она начинает быстро распадаться после смерти. Знаменитая двойная спираль, тщательно смотанная природой в компактные структуры, с течением времени разбивается на все более короткие фрагменты. Собрать эти фрагменты обратно в единые структуры оказывается чрезвычайно сложной задачей, но в 1985 году, используя останки 2400-летней мумии, Паабо убедительно показал, что это можно осуществить.
Это открытие широко распахнуло двери палеонтологии. Ученые перестали быть связанными традиционной ДНК современных, живых видов; у них появился мощный инструмент, позволяющий вернуться назад во времени и изучить ДНК, потерянную в истории.
Ослепленный этим первоначальным успехом, Паабо обратился к неандертальцам, таинственной ветви людей, вымерших более 30 000 лет назад. В 2016 году он опубликовал первый полный геном неандертальца, шокировав ученых и публику интригующим результатом: от 1 до 6 процентов генов неандертальцев присутствовали у людей из Европы, с Ближнего Востока и Дальнего Востока. Другими словами, в какой-то момент древней истории наши предки танцевали горизонтальное танго со своими неандертальскими кузенами, а мы — прямое наследие этих танцев.
«Неандертальцы оставили след в ДНК живущих сегодня людей. Это очень круто. Неандертальцы не вымерли полностью», говорил Паабо в то время.
Его открытие привело к более широкому вопросу: в какой степени неандертальцы нам родственники? Как и современные люди, эти гоминиды с широкой челюстью и выпуклой надбровной дугой жили в пещерах и рисовали на стенах, создавали головные уборы и украшали свои тела цветами задолго до того, как нога современных людей ступила по Европе. Однако они вымерли, а люди достигли миллиардной численности и разбежались по всему земному шару.
Сравнивая наши геномы, группа Паабо определила несколько регионов, содержащих вариации ДНК — изменения, которые могли бы помочь людям адаптироваться. Среди них — геномные области, которые играют роль в когнитивном развитии.
Хотя наши дико разные судьбы могут быть и не совсем связаны с различиями в познании, Паабо считает, что с этого места было бы неплохо начать. И благодаря органоидам мозга теперь он может проверить свою идею.
Мозговые шарики
Органоиды мозга называют по-разному: церебральные сферы, мини-мозги, церебральные органоиды. Впервые придуманные в 2013 году, эти причудливые шарики или капли мозга выглядят весьма жутковато. Но поскольку их рост отражает развитие человеческого эмбрионального мозга, эти шарики быстро стали любимой игрушкой нейробиологов.
Рецепты изготовления мозговых органоидов бывают самые разные, но обычно их делают из стволовых клеток человека. Под тщательным наблюдением клетки медленно развиваются в деформированные куски ткани мозга при помощи химического супа. Подобно реальному человеческому мозгу, большинство капель содержат структуру, похожую на кору головного мозга, морщинистый внешний слой мозга, который организует когнитивные функции высшего уровня, такие как внимание, язык и мысль.
По прошествии достаточного количества времени, нейроны внутри мозговых шариков наливаются электрической активностью и подключаются к нейронным сетям, причем некоторые соединения протягиваются через весь органоид. Эти мозговые капли не являются «мини-мозгами» в том смысле, что могут думать или чувствовать, нет. Но тщательный анализ их клеточного состава и экспрессии генов показал набор функциональных нейронных типов, совокупная работа которых напоминает мозг эмбриона второго триместра.
Иными словами, мозговые шарики — идеальные кандидаты для изучения развития мозга. С момента своего создания они использовались для имитации аутизма, шизофрении и изучения влияния вируса Зика на мозг плода.
А теперь, благодаря Паабо, они найдут применение в палеонтологии.
Возрождение неандертальцев
Чтобы восстановить весь неандертальский геном, ученым пришлось бы изменить миллион генов. Эта амбициозная цель в настоящее время невозможна даже при использовании сложных инструментов редактирования генома, таких как CRISPR.
Вместо грубого редактирования всех неандертальских вариантов в человеческие стволовые клетки, Паабо использует более тонкий подход: вводит только три ключевых гена, которые отличаются у людей и неандертальцев, а затем отслеживает влияние этих генов на развитие мозга.
Это проверенный метод.
Несколько лет назад, работая с Виландом Хаттнером, нейробиологом Института молекулярной клеточной биологии и генетики Макса Планка, команда вырастила мозговые органоиды, использовав лейкоциты человека и других приматов. Капли мозга развивались несколько недель, позволяя ученым сравнивать и сопоставлять, как отличается рост клеток у разных видов. Используя живую микроскопию, ученые обнаружили, что клетки человека становятся в полтора раза длиннее, чем обезьян, чтобы выстроить свои хромосомы перед разделением на дочерние клетки. И это удлинение каким-то образом помогает людям генерировать намного больше нейронных стволовых клеток, чем нашим ближайшим родственникам среди приматов.
Паабо надеется найти больше подобных ярких отличий у неандертальских мини-мозгов, поскольку они могли бы объяснить, почему современные люди победили как вид.
«Лучшим результатом было бы то, что генетические изменения приводят к более продолжительному или более разветвленному росту нейронов», говорит он. «Можно было бы сказать, что это биологическая основа для того, почему наш мозг функционирует иначе».
В конце концов, это только начало изучения человеческой уникальности, которое стало возможно только сейчас.