С тех пор, как шумеры впервые захотели выпить пива, а было это тысячи лет назад, Homo sapiens обзавелись тесными отношениями с Sacharomyces cerevisae, одноклеточными грибами, более известными как пивные дрожжи. Благодаря ферментации люди смогли использовать этот микроскопический вид для своих целей. В наши дни дрожжевые клетки производят этанол и инсулин, на них ставят опыты в лабораториях.
Это не значит, что S. cerevisiae нельзя больше улучшить – во всяком случае, по мнению Джефа Бойке. Директор Института генетических систем при Нью-Йоркском университете Бойке руководит международной командой из сотен людей, задача которых – синтезировать 12,5 миллиона генетических букв, составляющих геном клеток дрожжей.
На практике это означает постепенную замену каждой хромосомы дрожжей – а таковых 16 – химически синтезированной ДНК. Бойке и его коллеги из почти десяти институтов разбирают геном дрожжей и позволяют ученым перемешивать его гены на свое усмотрение. В конечном итоге синтетические дрожжи – Sc2.0 – будут настраиваться целиком и полностью.
«В течение следующих 10 лет синтетическая биология будет производить все виды соединений и материалов с микроорганизмами», говорит Бойке. «Мы надеемся, что наши дрожжи сыграют в этом большую роль».
Подумайте об этом проекте как о чем-то вроде первого автомобиля Генри Форда – собранный руками и единственный в своем роде. Однажды, впрочем, мы будем вполне заурядно проектировать геномы на экранах компьютеров. Вместо того чтобы разрабатывать или даже редактировать ДНК организма, было бы проще просто распечатать свежую копию. Представьте дизайнерские водоросли, производящие топливо; безотказные органы; воскрешенные вымершие виды.
«Думаю, это может быть большим, чем космическая или компьютерная революция», говорит Джордж Черч, изучающий геном в Гарвардской школе медицины.
Ранее ученые уже синтезировали генетические инструкции, которые управляют вирусами и бактериями. Но дрожжевые клетки эукариотны, то есть хранят свои геномы в ядре и связывают их в хромосомах, как люди. Их геномы также намного больше.
И это проблема, потому что синтезировать ДНК не так дешево, как описать. Геном человека сегодня можно секвенировать за 1000 долларов, и цена постоянно падает. Но чтобы заменить каждую букву ДНК у дрожжей, Бойке потребуется 1,25 миллиона долларов. Добавьте стоимость труда и вычислений к общей стоимости проекта.
Вместе с Черчем и другими Бойке руководит GP-write, организацией, выступающей за международные исследования, которые должны снизить стоимость проектирования, разработки и тестирования геномов в тысячу раз за следующие десять лет. «Мы сталкиваемся со всевозможными проблемами как вид, и биология может сильно нам помочь на этой планете», говорит он. «Но только если мы снизим расходы».
«Снизу вверх»
Ученый по имени Рональд Дэвис из Стэнфорда впервые предположил возможность синтеза генома дрожжей на конференции в 2004 году. Впрочем, на тот момент Бойке не видел в этом смысла. «Зачем кому-нибудь понадобилось бы это делать?», — так он думал тогда.
Но Бойке пришел к мысли, что изготовление генома дрожжей может быть лучшим способом понять организм. Заменяя каждую часть, вы сможете узнать, какие гены необходимы, а без каких организм сможет жить. Некоторые члены команды называют эту идею «построить, чтобы понять».
«Это совсем другой способ понять, как устроены живые существа», говорит Лесли Митчелл, заслуженный работник лаборатории NYU и один из главных разработчиков синтетических дрожжей. «Мы узнаем, какие пробелы в наших знаниях существуют, применяя подход «снизу вверх» в генетике».
Джоэл Бейдер, информатик из Университета Джона Хопкинса, разрабатывает программное обеспечение, которое позволяет ученым видеть хромосомы дрожжей на экране и отслеживать версии по мере их изменения, будто в биологическом Google Docs. В 2008 году, чтобы сделать ДНК, Бойке запустил курс бакалавриата в университете под названием «Построй геном» (Build a Genome). Студенты должны были изучать базовую молекулярную биологию, собирая непрерывную ленту из 10 000 букв ДНК, которые должны были отправиться в проект по созданию синтетических дрожжей. Чуть позже несколько институтов из Китая присоединились к проекту, а за ними подтянулись англичане, австралийцы и японцы.
«Мы раздаем хромосомы отдельным командам, словно главы книг, а они вольны решать, что с ними делать, но так, чтобы это на 100% соответствовало нашим задачам», говорит Патрик Кай, синтетический биолог из Университета Манчестера, международный координатор проекта с дрожжами.
Следующие шаги
Бойке и его команде потребовалось восемь лет, чтобы они наконец смогли представить свою первую полностью искусственную хромосому дрожжей. С тех пор проект ускорился. В марте прошлого года еще пять синтетических хромосом дрожжей были описаны в сборнике статей в Science, и Бойке заявил, что все 16 хромосом в настоящее время готовы на 80 процентов. Эти усилия позволили собрать наибольшее количество генетического материала, когда-либо синтезированного, а затем объединенного.
Помогло и то, что геном дрожжей оказался чрезвычайно устойчивым к видениям и изменениям команды. «Вероятно, самым большим прорывом является то, что можно мучить геном как угодно, а дрожжи будут просто смеяться», говорит Бойке.
Бойке и его коллеги не просто заменили естественный геном дрожжей синтетическим. «Просто сделать копию было бы глупо», говорит Черч. В ДНК этого организма они также поместили молекулярные пробелы, словно невидимые бреши в стальных кольцах волшебника. Это позволило им перемешивать хромосомы дрожжей «словно колоду карт», как говорит Кай. Эта система сейчас известна как SCRaMbLE (synthetic chromosome recombination and modification by LoxP-mediated evolution).
Результатом является высокоскоростная эволюция, осуществляемая силами человека: миллионы новых штаммов дрожжей с различными свойствами можно испытать в лаборатории и найти им применение в медицине и промышленности. Митчелл прогнозирует, что Sc2.0 со временем вытеснят все остальные дрожжи в научных лабораториях.
Окончательным наследием проекта Бойке может быть решение, какой геном синтезировать следующим. Группа GP-write изначально предполагала, что создание синтетического генома человека может стать «грандиозной задачей». Но некоторые биоэтики поставили под сомнение и тщательно раскритиковали этот план. Бойке подчеркивает, что группа «не будет делать проект, направленный на создание человека с синтетическим геномом». То есть никаких дизайнерских людей.
Но если отбросить этические соображения, синтез полного человеческого генома, который в 250 раз больше генома дрожжей, нецелесообразен с применением современных методов. Также подобные усилия не получают финансирования. Работа Бойке с дрожжами финансировалась Национальным научным фондом и академическими учреждениями, но грандиозная инициатива GP-write не привлекла значительной поддержки, кроме первоначального пожертвования в размере 250 000 долларов от компьютерной компании Autodesk. Сравните это с Human Genome Project, который получил более 3 миллиардов долларов США в качестве финансирования.
«Это революция, которую мы не хотим проспать», говорит Черч. «Если федеральное правительство и все 50 штатов не захотят этого делать, мы пожнем то, что сеем. Мы останемся позади».
Между тем, работа продолжается, основание за основанием. Среди обложек журналов и групповых фотографий Бойке хранит цитату на дверях своего кабинета, которую приписывают генетику Феодосию Добжанскому: «Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Каким бы грандиозным не стал проект Sc2.0 – даже если привел бы к синтезу генома мыши или созданию свиней для трансплантации органов людям – именно люди будут направлять эту эволюцию в нужное русло. Sc2.0 может стать вторым самым важным достижением, к которому привели дрожжи. После пива.